功績表彰 学術研究賞の紹介（森田准教授）
和歌山県立医科大学教養医学教育大講座の 森達と申しますこの旅は令和4年度和歌山 県科大学表書学術研究賞という栄誉ある賞 をいただきまして大変光栄に存じます本日 は研究対象となりました私の研究成果に 関して簡単にではございますがご紹介させ ていただき ます本研究は昨年の3月にELIFEと いう学術雑誌に掲載されましたものですが この論文の中で私はアクチンリレーテッド プロテイン5アルプ5という遺伝子が骨格 筋や黄門筋肉酒の形成に関わっていると いうことを明らかにいたしました簡単に 要約いたしますとまず筋肉に生じる悪性 腫瘍であります黄門筋肉種に起きまして アルプ5という遺伝子が多く作られている ということを明らかにしましたこのアルプ 5はマウスにおきまして正常な骨格筋の 成熟を抑える働きがあることが分かります おそらくアルプ5の量が増えたことにより 骨格金としての機能が抑えられることが 黄門筋肉種の悪性化につながっているので はないかと考えられました実際に黄門筋肉 種におきましてアルプ5が作られないよう に操作いたしますと黄門筋肉酒の性質が 比較的両性なものへと変化することが示さ れました それではまず基本的なことといたしまして 憎とはと何なのかという点に関してご説明 いたします肉とは骨格あ筋肉や骨神経など にできる悪性の腫瘍のこと です悪性腫瘍と申しますと癌とどう違うの かという思われるかと思いますがいわゆる 癌とは皮膚や内臓の粘膜などの上皮組織と いう部分の細胞が悪性仕様に変化したもの を指しますつまり癌と肉では元になるさ体 の中の細胞の種類が違うの です黄門筋肉酒とはその名の通り黄門筋の 細胞が変化して生じた肉であるわけですが 筋肉には大きく2つに分けて活筋と黄門筋 がございます活筋はや腸などの内臓を 浮かしたり血管の収縮を行ったりする筋肉 です一方黄門菌はさらに骨格筋と真菌に 区別することができます真菌はその名の 通り心臓を動かす筋肉です最後に残りまし た骨格筋が皆さんが筋肉と聞いて1番 イメージしやすい腕や足などの骨に従って 存在している体を動かすための筋肉です 黄門筋肉酒は主にこの骨格金になるはずで あった未熟な細胞から何らかの原因により 悪性腫瘍へと変化した細胞によって生じる ものなのです多くの場合は子供の頃に発症 することが知られています約70%が6歳 以下で発症いたし ます小2癌のうち3%から4%ほどと比較 的稀な仕様でして日本では年間90人程度 が発症していると推定されておりますが5 年生存率は定率区群で80%効率区群です と40%となっており ます黄門筋肉種は学的に胎児型と放送型に 大きく分けることができますが全体の 20%を占めます放送型の方が悪性度が 高い治療成績が悪いということが知られて おり ますさて黄門筋肉酒が未熟な骨格金細胞 から生じるとお話しいたしましたがそれで は正常な骨格筋がどのように作られるのか を少しご紹介させていただき ます骨角筋は中廃用という細胞から作ら れるのですがまずこの中廃用の細胞が金額 細胞と呼ばれる細胞へと変化しますこの河 細胞は分裂を繰り返しまして細胞数を どんどん増やしていきますそして条件が 整いますと今度は細胞同士が融合して金管 細胞へと変化いたし ますこの金管細胞がさらに融合を繰り返し て最終的に成熟した金繊維となりますこの 金繊維が束になったものが皆さんの想像 する骨格筋になるわけです 黄門筋肉酒の場合このまだ未熟な中廃用の 時期の細胞もしくは金額細胞に何らかの 遺伝子の遺伝子の変異が生じることで細胞 が異常に増速するようになり最終的に悪性 の腫瘍へと変化するようになりますこうし て生じます黄門筋肉酒は本来骨格筋になる はずだった細胞ですので 使用として増殖しながらも骨格金の持つ 特徴的な遺伝子を一部発言してい るっていうことが知られており ますさてここから本題に入らせていただき ます私はこれまでアルプ5という遺伝子の 解析を行ってまいりましたこれまでアルプ 5は体内のあらゆる臓器で発言しており 細胞が生存するのに必須の遺伝子であると 考えられておりましたしかしこちらの図に お示ししましたようにこちらマウスの臓器 のタンパク質なのですが心臓や血管骨格筋 など筋肉を多く含む臓器におきまして アルプ5タパ質の量が非常に少ないことが お分かりいただけるかと思います特に骨格 金組織ではほとんどアルプ5タンパク質は 作られておりませんこれはマウスに限らず 人の骨格金組織におきましてもアルプ5の 発言量が非常に少ないということが確認さ れており ますさらに金額細胞を実験室内で採用 いたしまして金環細胞を形成させます とアル5の発言量が顕著に減少するという ことが示されまし たこれらのことからアル5の発言量があ ルプ5は骨格金の成熟過程で発言量が 著しく減少する遺伝子であるということが 考えられるわけ ですさてそこでなぜ骨格金の成熟過程で アルプ5の発言量が減少するのかを理解 するため今度は強制的に外部からアルプ5 タパ質を過剰に合成させることにいたし まし たこちらに示しましたのはバイオした金が 細胞が成した金管細胞です緑色の帯状に 見えるのが融合した金管細胞なのですが アルプ5を過剰に発言している金額細胞で はほとんどこのような金管細胞の形成が見 られませ んまたマウスの後ろ足の代替筋にアルプ5 を過剰発言させますとやはり金銭位の成熟 が抑制されることが分かりました こちらに見える1つ1つの区切りのような ものこれが金銭なのですがアルプ5を過剰 発言させた大体金ではこの1つ1つの 区切りの大きさが小さくなっているのがお 分かりいただけると思いますこのように アルプ5は骨格金の成熟を抑制する働きを 持つタパ質であるということが明らかに なりまし た次に私は黄門筋肉士におけるアルプ5の 発言量を調べてみましたこちらのグラフは 縦軸にアル5の遺伝子の発言量を示してる のですが人の正常な骨格金と比較しまして 黄門筋肉士ではアルプ5の発現量が高いと いうことが見て取れ ますまたより悪性度の高い放送型の黄門 筋肉酒の方がよりアルファの外言量が高い ということがわかり ます先ほどお示ししましたようにアルプ5 は筋肉の成熟を抑制する働きがありますの で黄門肉種でアルプ5が作られないように すれば黄門肉の細胞が正常な筋肉の細胞に 近づくのではないかと考えましたそこで人 の黄門筋肉種類の細胞でありますRD細胞 において遺伝子ノックダウンという方法で アルプ5の発言量を減少させてみまし たこちらに示しました細胞 が本来のRD細胞なのですがアルプ5の 発言を減少させます とこちらに見えますように細長い金管細胞 のような形態の細胞が多く観察されるよう になりましたさらにこの細胞量は骨格金 細胞に得意的なタパ質であるmhcやマD マDマGなどの発言が増加して いるということが分かりましたすなわち 黄門筋肉種でアルプ5の発言を抑制する ことで正常な骨格筋細胞に近づけることに 成功したわけ ですさらにこの細胞が肉を形成することが できるかをヌードマウスという特殊な マウスを用いて検証いたしまし た先ほどの人黄門筋肉種類の細胞であり ますRD細胞はヌードマウスの火に移植し ますとそこで大きく増殖しまして大きな腫 を形成し ます一方でアルプ5遺伝子を破壊したRD 細胞を移植しましてもほぼ腫を成し ないということがわかりましたすなわち アルプ5を作れない黄門筋肉種の細胞は より正常な骨格筋としての機能を示すよう に変化しただけでなく主要を形成する能力 をほとんど失ってしまったの ですここまでの話を1度まとめたいと思い ますまず正常な骨格金ではアルフ5の筋肉 の成熟をする機能を持っておりまして筋肉 の成熟に伴ってその発言量は減少したし ますしかし未熟な筋肉の細胞が主要となっ た黄門筋肉種では正常な骨格金組織と比較 してアルプ5の存在量が高いまま保たれて い ますそこで黄門筋肉士でアルプ5の存在量 を実験的に失わせますと黄あ骨格筋との 特徴を強く示すようになり使用の軽性能も 失ってしまいますこれらの結果からアルプ 5は正常な骨格金形成を負に制御する因子 であり黄門筋肉士の悪性化と密接に関係 する重要なタパ質であるということが示さ れまし た続きましてここからはもうもう少し専門 的な話になるんですがなぜアルプ5が骨格 金の成熟を抑制するのかその分子的な メカニズムに関して簡単にではございます がお話しさせていただき ます骨格金の形成におきまして最も重要な ものとしてマDマイオGという遺伝子が ございますこれらは骨格金形成のマスター 遺伝子と呼ばれるものでして例えば筋肉で ない別の細胞に強制的に前D遺伝子を発言 させますとその細胞は立ちまち筋肉へと 変化してしまいますそのくらい強力に筋肉 の形成を誘導する遺伝子なの ですしかしなんと黄門筋肉種ではこのマD マオGの存在量が正常な骨格筋細胞よりも むしろ多いということが知られていますマ DやマGを発言してるのにも関わらずなぜ 筋肉にはならずにとして存在しているのか これまでよく分かっていませんでしたが おそらくマオDやマイオGが存在している もののそれそれらが正常に機能していない のではないだろうかという風に考えられて きまし た実 は今回ご紹介しておりますアルプ5はこの マイオDやマイオGに結合することによっ てその働きを抑制するということが明らか になりました 正常な骨格金では筋肉の術成熟とともに アルフ5の発言量が減少しますのでマDマ Gが阻害されずに正しく機能を発揮する ことができます一方で黄門筋肉酒では アルプ5が強く発言していますのでマDや マオGが機能できずに本来の骨格金として の働きを示せないのではないかと考えられ ます ですので黄門筋肉士においてアルボ5を 作らせないようにすることでマDやマGが 機能するようになりより筋肉細胞に近づけ たのではないかと考えられるわけ です以上の結果をまとめますと本研究では 骨格金の成熟を抑制する新たな因子として アルプ5という電子を見出しました 正常な骨格筋ではアルプ5の現象が骨格金 の成熟を引き起こしますが未成熟な細胞で ある黄門筋肉士ではアルプ5の発言が多い ためにマイオDやマイオGが機能を果たす ことができず金環形成以降の成熟過程が 進行しませ んそこで黄門筋肉種でアルパ5の発言を 抑制しますと金管が形成されるようになり 主要の形成が一しく抑制されまし たそこであ以上の結果から黄門筋肉士に おいてアルプ5が骨格金の性質を抑制し 腫瘍の形成能を促進する増悪人士であると いう結論にいし至りまし た今回の結果は発生額における骨格金の 成熟過程に新たな事件をもたらしただけで なくアルプ5が黄門筋肉種の治療薬開発の 新たな標的となりうることを示した非常に 重要な成果であると言え ます最後になりましたが本研究は山口大学 医学部の林健一郎先生との共同研究として 行われたものですまたマウスを用いました 実験では和歌山県立医科大学並びに大阪 大学医学部付属の動物実験施設に多大なご 協力をいただき まし最後に本研究は日本学術振興会の科学 研究女性事業により行われたものです以上 ご視聴どうもありがとうございました
令和４年度 和歌山県立医科大学功績表彰 学術研究賞を受賞した研究成果をご紹介します。
研究内容や今後どのような医療貢献が期待されるかについて、研究者本人による分かりやすい解説動画でお送りします！
「横紋筋肉腫の腫瘍形成に関わる新しい因子の発見」
医学部 教養・医学教育大講座 准教授 森田 強